第3章　4つの視点による鑑別診断

CML: BCR::ABL1融合遺伝子による恒常的チロシンキナーゼ活性化により、顆粒球系は分化・成熟能を保ったまま著明に増殖する。その ため成熟系列（線）は保たれ、骨髄全体（面）は均一な過形成を呈する。aCML：BCR::ABL1陰性で、ASXL1・SETBP1・ETNK1などの遺伝子異常を背景に生じるMDS/MPNである。増殖に加えて分化異常、成熟障害、異形成が同時に生じるため、成熟系列（線）は乱れ、骨髄全体（面）は不均一な増殖像を示す。すなわち、CMLは「成熟系列を保った増殖」であるのに対し、aCMLは「成熟系列そのものが破綻した増 殖」であることが本質的な違いである。WHO分類（2022）では、MDS/MPN with neutrophiliaへ名称変更されたが、IＣＣ分類（2022）では形態学的異形成を重視して、従来通りaCMLの名称を採用している。

CML: CBC、末梢血塗抹、骨髄検査、染色体検査（Philadelphia染色体）、BCR::ABL1（FISH、RT-PCR）、好塩基球増加の確認
aCML: CBC、末梢血塗抹、骨髄検査、BCR::ABL1陰性確認、骨髄異形成評価、次世代シークエンス（ASXL1・SETBP1など）

CML:BCR::ABL1陽性、成熟系列が保たれる、異形成は乏しい、好塩基球増加を伴う、骨髄は均一な過形成、増殖主体。aCML:BCR::ABL1陰性、成熟系列が乱れる、異形成著明、好塩基球増加は目立たない、骨髄は不均一な過形成、増殖と異形成の併存（写真2-3）。

写真2-3. 慢性骨髄性白血病（左） vs 非定型性慢性骨髄性白血病（右）

点：好中球から読む（低顆粒傾向・核異形成）
線：成熟 系列から読む（成熟連続性の保たれ方）
面：骨髄像全体から読む(骨髄全体の造血パターン）
時間：経過・分子異常から読む(クローン進展と病勢）
［形態］（左）幼若球から成熟好中球まで連続した成熟系列は保たれる。時に低顆粒を認める。（右）成熟障害を伴う好中球異形成（低顆粒・偽ペルゲル核異常）を認める。

「線」で顆粒球系の成熟系列が連続して保たれているか、それとも成熟障害や成熟乖離によって乱れているかを確認する。次に「面」で骨髄全体が均一な増殖なのか、不均一で異形成を伴う増殖なのかを評価する。さらに「時間」で病態の推移や治療反応性を踏まえ、**成熟系列を保った増殖（CML）と成熟系列が破綻した増殖（aCML）を統合的に判断する。

白血球数の多寡ではなく、「成熟系列（線）が保たれた増殖か、それとも成熟系列そのものが破綻した増殖か」を見極めることが、CMLとaCMLを鑑別する最大のポイントである。

aCML：atypical chronic myeloid leukemia、MDS/MPN：myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm、ICC：International Consensus Classification

4）慢性骨髄単球性白血病 vs 急性骨髄単球性白血病

慢性骨髄単球性白血病（CMML）と急性骨髄単球性白血病（AMML）の鑑別では、「線」で単球系列の成熟連続性が保たれているか、それとも芽球・前単球で成熟停止しているかを評価することが最も重要である。「面」では骨髄全体が慢性的な異形成造血を示すのか、それとも芽球によって正常造血が置換されているのかを評価する。「時間」では慢性から急性への移行か、de novo AMLかを考える。「点」では成熟単球主体か芽球主体かを確認する。これらを統合してCMMLとAMMLを鑑別する（図19）。

図20. 反応性血小板増加症 vs 本態性血小板血症

視点	反応性血小板増加症	本態性血小板血症
点	血小板形態は概ね正常。巨核球は成熟した正常形態で、核異型は目立たない。	大型～巨大血小板が出現。大型成熟巨核球が増加し、核の過分葉・異型を認める。
線	炎症や鉄欠乏に反応し、正常な成熟経路に沿って巨核球系が増殖する。	腫瘍性クローン由来の巨核球が自律的・持続的に増殖する。
面	巨核球は増加するが散在性で集簇はほぼない。他系列は保たれ、背景に原因疾患を伴う。	大型成熟巨核球が密に増加し緩い集簇を形成する。骨髄全体にMPNとしての構築変化を示す。
時間	原因疾患の改善とともに血小板数は正常化し、一過性・可逆性に経過する。	血小板増加は持続し、血栓症・骨髄線維症などへ進展することがある。

診断思考	（時間）から一過性か持続性かを考える。その上で骨髄全体の巨核球分布（面）、巨核球系の成熟・増殖様式（線）を評価し、最後に個々の血小板・巨核球形態（点）を確認する。

【病態の概念】

両者はいずれも血小板数が増加する病態であるが、その背景は大きく異なる。反応性血小板増加症では、感染症、炎症、悪性腫瘍、鉄欠乏、術後、脾摘後などの刺激により、サイトカインIL-6を介してトロンボポエチン産生が亢進し、正常な巨核球系が反応性に増生する。 一方、本態性血小板血症（ET）では、JAK2V617F、CALR、MPL遺伝子異常などを背景とした骨髄増殖性腫瘍であり、巨核球がクローン性に 自律増殖し、血小板増加を来す。血栓症や出血傾向を伴うことがあり、長期には骨髄線維症や急性白血病へ進展することもある。したがって、診断では「生理的な反応性増殖なのか」「クローン性腫瘍なのか」を見極めることが重要となる。
本症では、「線」は成熟系列ではなく、巨核球系の増殖様式を読む視点として捉えることが重要である。

【診断に必要な検査】

CBC・末梢血（血小板数の推移、巨大血小板、赤血球形態）、骨髄検査（巨核球数・巨核球形態・集簇形成・骨髄線維化）、生化学（CRP・ESR・フェリチン・血清鉄・TIBC・LDH）、遺伝子検査（JAK2V617F・CALR・MPL）、必要に応じて炎症・感染・悪性腫瘍の検索、脾摘の既往・脾腫の有無など。

【鑑別ポイント】

RT: 原因疾患を認める。巨核球形態はほぼ正常で集簇形成を認めない。炎症反応や鉄欠乏を伴うことが多く、原因の改善とともに血小板数は正常化する。ET: 明らかな原因疾患を認めず、大型で成熟した過分葉核巨核球が増殖し集簇形成を認める。JAK2V617F（約50 ％）、CALR、MPL変異を認め、血小板増加は持続する（写真2-5）。

写真2-5. 反応性血小板増加症（左） vs 本態性血小板血症（右）

点：巨核球から読む （核形・分葉・異型性）
線：巨 核球成熟から読む （成熟異常の有無）
面：骨髄全体から読む（巨核球分布・集簇）
時間：経過から読む （反応性か持続性か）
［形態］（左）巨核球に異型性を認めない。（右）大型成熟巨核球の増加と核分葉異常（核異型）を認める。

「点」で巨大血小板や巨核球の形態異常を確認する。次に「線」で巨核球系が反応性に増殖しているのか、それともクローン性に自律増 殖しているのかを評価する。さらに「面」で骨髄全体における巨核球の分布や集簇形成、他系列との関係を把握し、最後に「時間」で血小板増加が一過性か持続性かを確認して、反応性か腫瘍性かを総合的に判断する。

血小板数だけでRTとETを区別してはならない。まず巨核球系の『線』を読み、その増殖が生理的な反応性増殖なのか、クローン性の自律 増殖なのかを見極める。さらに骨髄全体の構築（面）と経時的変化（時間）を統合して判断することが重要である。

RT：reactive thrombocytosis、ET：essential thrombocythemia

6）二次性赤血球増加症 vs 真性赤血球増加症

二次性赤血球増加症（secondary erythrocytosis :SE）と真性赤血球増加症（polycythemia vera: PV）は、ともに赤血球増加を呈するが、その本態は全く異なる。SEは低酸素やエリスロポエチン（EPO）増加に対する生理的・反応性造血であるのに対し、PVはJAK2変異を背景とした骨髄幹細胞の腫瘍性増殖である。血液像のみでは区別できないことも多く、骨髄像・EPO値・遺伝子異常を組み合わせた診断思考が重要となる。まず「面」で赤血球増加が単独なのか、骨髄全体の三系統増殖なのかを捉える。次に「線」では赤芽球系のみがEPO依存性の増殖しているのか、それとも造血幹細胞由来のクローン性増殖が三系統へ及んでいるのかを評価する。さらに「時間」で原因依存性・可逆性か、持続性・進行性かを確認し、最後に「点」で赤血球形態を補助的に観察する（図21）。

反応性B細胞豊富型リンパ増殖症は、感染症、自己免疫疾患、炎症などに伴う正常免疫応答であり、多様な成熟段階のB細胞とT細胞が混在する多クローン性増殖である。WHO分類（2022）では、このような反応性病変の代表例として、IgG4関連疾患や単中心性Castleman病などが挙げられている。一方、悪性リンパ腫は単一B細胞由来の単クローン性増殖であり、正常リンパ節あるいはリンパ組織の構築が破壊 され、同一形態の異型細胞がびまん性あるいは結節性に増殖する。したがって、診断では、「細胞そのもの（点）」だけではなく、「成熟の連続性（線）」、「細胞集団全体の構築（面）」、さらに「クローン性や臨床経過（時間）」を統合して評価することが重要である。

末梢血・骨髄・リンパ節（細胞多様性・成熟段階・濾胞構築・異型細胞割合）、免疫染色・フローサイトメトリー：反応性（ κ/λ比ほぼ正常・CD10・BCL2正常分布・多クローン性）、悪性（light-chain restriction（κ/λ偏倚）、異常免疫表現型、CD5・CD10・BCL2など異常発現)、クローナリテイ解析（IgH再構成・PCR・NGS）、遺伝子（必要に応じ、MYC・BCL2・BCL6-FISH・染色体検査）、臨床情報（感染症、自己免疫、EBV、経過観察、PET/CT、病変分布、経時的変化）。

反応性B細胞豊富型リンパ増殖症は異型細胞を認めても多様な成熟細胞が混在する。リンパ節構築は比較的保持され、原因疾患の改善と ともに縮小する。悪性リンパ腫は単クローン性増殖を反映して同一形態の細胞が優勢となる。

細胞集団全体（面）を観察し、多様性と正常構築が保たれているかを確認する。次に成熟系列の連続性（線）を評価し、多クローン性を示唆する多彩な成熟像か、単調な増殖像かを考える。 最後に個々の細胞（点）の異型性を確認し、さらに臨床経過（時間）とクローン性解析を統合して、反応性か腫瘍性かを判断する。

細胞だけを見て悪性リンパ腫と判断してはならない。まず「面」で細胞集団全体を読み、「線」で成熟の連続性を確認し、「点」で異型 性を評価する。最後は臨床経過とクローン性解析を統合して判断する。

類似症例の鑑別では、個々の細胞形態だけでは診断に到達できないことが少なくない。重要なのは、「点」で細胞形態を把握し、「線」 で分化・成熟や系列の連続性を確認し、「面」で細胞集団や組織全体の構築・構成を評価し、「時間」で病態の推移や治療反応、クローン性の変化を統合して考えることである。4つの視点を組み合わせることにより、形態所見は単なる「形の違い」ではなく、病態を読み解くための情報となり、診断の根拠がより明確になる。類似症例の鑑別とは、個々の所見を比較することではなく、それぞれの所見が示 す病態を統合して考える診断思考の実践である。すなわち、「点・線・面・時間」は観察手順ではなく、病態を立体的に読み解くための思考の座標軸である。

3. 4つの視点による白血病の層別化と予後予測

現代の白血病診療では、形態診断に加え、染色体・遺伝子異常、免疫表現型、病変の広がり、治療反応性など、多面的な情報を統合してリスク層別化が行われる。この考え方はWHO第5版、ICC分類、およびELN 2022 Recommendationsに共通している。本項では、ELN分類やWHO分類（2022）、ICC分類の考え方を踏まえ、AMLおよびALLを「点・線・面・時間」の4つの視点から整理する。本項では、「点」を形態学的な細胞所見ではなく、白血病細胞が有する遺伝子・染色体異常という最小単位の情報として捉え、4つの視点を分子病態へ拡張 して整理する。

「点（遺伝子・染色体・分子異常）」 ：AMLでは、t(8;21)、inv(16)、NPM1変異などは予後良好群に位置づけられる一方、TP53変異や複雑核型は予後不良群とされ、治療強度や造血幹細胞移植適応の判断に直結する。ALLでは、t(9;22)（Philadelphia染色体陽性ALL）の有無が重要な層別化因子であり、チロシンキナーゼ阻害薬併用の適応を決定する。ここでいう「点」は、細胞形態ではなく、白血病細 胞がもつ分子異常という最小単位の情報を意味する。

「線（分化系列・免疫表現型）」：AMLでは、芽球が顆粒球系、単球系、赤芽球系など、どの分化系列に属するかを評価することが重要であり、APLではATRAや亜ヒ酸療法など病型特異的治療へと結びつく。ALLでは、B-ALLとT-ALLで治療プロトコールや中枢神経浸潤リスクが異なる。さらに、混合表現型急性白血病（MPAL）は複数系列のマーカーを発現するため、高リスク群として造血幹細胞移植が検討されることが多い。分化系列を正しく捉えることは、白血病細胞がどの分化段階・系列から生じたかを理解することであり、病型分類と治療選択に直結する。

「面（病変の分布・浸潤）」：AMLでは病変の主体は骨髄および末梢血であるが、単球系白血病では歯肉や皮膚などへの骨髄外浸潤を形成しやすい。一方、ALLでは中枢神経、縦隔、肝脾、精巣などへ病変が広がりやすい。「面」は、病変が体内のどこに、どのような広がりをもって存在するかを評価する視点であり、治療方針や予後予測にも重要である。

「時間（治療反応性・微小残存病変：MRD）」：治療開始後の一定時点（例：導入療法終了時）にMRDを測定し、白血病細胞がどの速 度で減少したかを評価する。早期にMRD陰性化が得られる症例では再発リスクは低く、MRD陽性が持続する症例では高リスク群へ再分類され、治療強化や造血幹細胞移植が検討される。すなわち、「時間」は治療反応性を定量的に評価し、将来の予後を予測する極めて重要な視点である。

まず遺伝子・染色体異常（点）から白血病の本質を把握する。次に分化系列・免疫表現型（線）を確認し、病変の分布（面）を評価す る。さらに治療反応性やMRD（時間）を追跡し、病態を静的ではなく動的に捉えることで、リスク層別化と最適な治療方針を決定する。

ELN分類：European leukemiaNet、ALL: acute lymphoblastic leukemia、APL: acute promyelocytic leukemia、ATRA: all-trans retinoic acid、MPAL: mixed phenotype acute leukemia、MRD: minimal residual disease

「点・線・面・時間」の4つの視点は、形態診断のためだけの観察法ではない。形態学では「点」は細胞、「線」は成熟系列、「面」は骨髄全体、「時間」は成熟や病態の推移を表す。一方、白血病診療では、「点」は遺伝子・染色体異常、「線」は分化系列・免疫表現型、「面」は病変の分布・浸潤、「時間」は治療反応性やMRDへと対象が拡張される。しかし、その本質は変わらない。すなわち、最小単位の情報（点）を起点として、連続性（線）、全体像（面）、変化（時間）へと視点を広げながら病態を統合的に理解する診断思考である。この考え方は、形態診断から分子診断、さらには予後予測や治療戦略に至るまで、一貫した思考の枠組みとして応用することができる。

4. 末梢血と骨髄像 －「結果」と「現場」をつなぐ診断思考－

血液形態診断は、末梢血で異常を捉え、必要に応じて骨髄像でその本態を確認するという流れで進められる。そのため、末梢血と骨髄を別々に評価するのではなく、両者を関連付けて読むことが重要である。すなわち、末梢血だけで診断を完結させるのではなく、骨髄像と対比しながら病態を理解するという診断思考が求められる。以下に、その考え方を「点・線・面・時間」の4つの視点から示す。

【点】何をみるか ［末梢血］異常細胞、赤血球形態、血小板形態 ［骨髄］各系列細胞の形態、異形成、芽球 【線】成熟が保たれているか ［末梢血］左方移動、幼若細胞の出現 ［骨髄］成熟停止、成熟の連続性、各系列の増殖パターン 【面】分布を見る ［ 末梢血］汎血球減少、白血球増加、赤芽球出現 ［骨髄］M/E比、細胞密度、赤芽球島、巨核球分布、腫瘍細胞浸潤 【時間】病勢を読む ［末梢血］芽球増加、血球減少の進行 ［骨髄］芽球割合の変化、骨髄線維化、治療反応、再発。

末梢血は病態が全身に現れた「結果」を示し、骨髄はその異常が生じている「現場」を示す。したがって、末梢血で異常を認めた場合には、その背景となる骨髄病態を常に意識し、逆に骨髄所見を評価する際には、それが末梢血にどのように反映されるかを考えることが重要である。両者を「点・線・面・時間」の4つの視点から対比することで、病態を静的ではなく立体的かつ動的に理解することができる （図25）。

末梢血だけを見ても、骨髄だけを見ても診断は完成しない。結果（末梢血）と現場（骨髄）を往復しながら、「点・線・面・時間」の4つの視点で統合して考えることが、血液形態診断の基本である。